扎克伯格在他的哈佛宿舍内，于2004年2月4日发起了Facebook。不过更早启迪他的Facebook观念的，是2002年他从Phillips Exeter学院毕业时，当时一个名为“The Photo Address Book”的。学生们称其为“The Facebook”。这样以照片为核心的网站，大大拓展了许多私校学生的交流，学生们可以列出彼此的基本资料，比如班级、学年、交友偏好、电话号码等。
在哈佛时期，扎克伯格才决心要发起Facebook，并且获得室友达斯廷·莫斯科维茨的支持。他们第一波合作对象是斯坦福大学、达特茅斯学院、哥伦比亚大学、纽约大学、康奈尔大学、宾夕法尼亚大学、布朗大学、耶鲁大学。
之后，扎克伯格跟莫斯科维茨与一些朋友搬到加州的帕罗奥图，他们把一间小房子改成办公室，稍后与Napster共同创办人西恩·帕克偶遇，并邀请他同住。一个夏天以后，扎克伯格通过西恩·帕克邀约到彼得·泰尔来投资他的公司[21]，此时约为2004年中。根据扎克伯格的回忆，虽然团队打算回哈佛，但最后还是留在加州。他们也拒绝了一些人想购买Facebook。2007年扎克伯格在访谈中解释原因：“不是因为钱的因素。对我与我的同伴而言，最重要的就是要创造人际之间公开的资讯管道。如果媒体公司拥有了这个所有权，对我一点都不好。”
他在2010年受“连线”杂志访谈时表示，他还在为相同的目标在努力：“我最关心的就是，如何让世界更开放。”在2009年4月，扎克伯格把Facebook的财务策略规划，交给前网景首席财务官彼得·库里（英语：Peter Currie (businessman)）。
在2010年7月21日，扎克伯格宣布他的网站会员已经达5亿人。在问到未来的发展策略时，他表示：“如果我们观察我们网页平均的广告搜索率，其实点击率才是我们网页的10%。但它被要求要升到20%。……要做这件事情不难，但是我们不想这么做，我们已经赚够了。的确，我想说的是，我们正走在我们想走的路上。”
《名利场》（Vanity Fair）杂志在2010年把扎克伯格列为“资讯时代中最有影响力”的第一人。扎克伯格在2009年时排行还是第23。2010年，扎克伯格也被New Statesman的世界50大影响力年度调查选为16名。
2012年5月18日，Facebook通过首次公开募股正式在纳斯达克上市，募集资金160亿美元，成为美国历史上第三大首次公开募股案例。
2014年的扎克伯格
2013年12月19日，facebook（fb）创办人及行政总裁扎克伯格散货套现交税。外电报道，扎克伯格将出售4140万股facebook，涉资23亿美元（约178亿港元），完成交易后，扎克伯格具有投票权的持股量，将由58.8%下降至56.1%。
2014年10月22日，马克·扎克伯格访问清华大学经济管理学院经管课堂，以颇为流利但仍不熟练的普通话向学生进行心得分享与提问[22]。此外，他还会见了清华大学校长，参加了清华大学经济管理学院顾问委员会全体会议，并以该委员会外籍委员身份与蒂姆·库克等人一起在中南海紫光阁会见与清华大学经管学院顾问委员会名誉委员、中共中央政治局常委王岐山[23]。
2017年5月25日，扎克伯格受邀至哈佛大学本科生毕业典礼演讲，叙述了他在哈佛学生时期创立Facebook的历程。并鼓励毕业生在查找自己人生目标时，不忘透过社区建设和服务去努力创造一个“人人都有意义宗旨的世界”。[24]